Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:
– Следующее сообщение – Татьяна Львовна Лапина «Язвенная болезнь: кислотность, наследственность и пилорический хеликобактер (H.pylori)». Пожалуйста, Татьяна Львовна.
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо огромное, Елена Александровна, за предоставление слова в моей любимой интернет-аудитории. Итак, три кита, на которых держится язвенная болезнь: кислотность, наследственность и пилорический хеликобактер. Конечно, классическая концепция язвенной болезни – это концепция кислотозависимого заболевания, и вот этому постулату «Без кислоты нет язвы», сформулированному Карлом Шварцем, по сути дела уже перевалило за 100 лет.
И действительно, совершенно очевидно, что есть конкретные цифры базальной кислотной продукции, максимальной кислотной продукции и при повышении этих показателей отношение шансов заболеть язвенной болезнью повышается многократно. Например, при высоком показателе базальной кислотной продукции отношение шансов составляет 3,5, а при высоком показателе максимальной кислотной продукции отношение шансов составляет 7. Такой критической цифрой, которая говорит о риске язвообразования, является повышение базальной кислотной продукции более 15 миллиэквивалент в час.
И давно было известно, что масса париетальных клеток у пациентов с язвенной болезнью в два раза выше, чем в группе сравнения без язвенной болезни.
Какое отношение вот эта вот ситуация кислотной продукции в желудке имеет к 12-перстной кишке? Все дело в том, что при ускоренном опорожнении желудка наступает быстрая ацидификация 12-перстной кишки, и опять же именно кислота служит причиной формирования язвы 12-перстной кишки.
Конечно, нельзя не говорить о классическом мета-анализе, который получил среди врачей название правило Бурже. Правило Бурже по сути дела говорит нам о том, что для того чтобы успешно лечить дуоденальную язву, нам нужно применять антикислотные препараты, которые в течение длительного времени в течение 24-часового суточного интервала могут поддерживать рН больше трех. И вот эта вот цифра – рН больше трех – была взята благодаря статистической обработке 490 исследований, которые в качестве метода использовали кислотную продукцию. 19 режимов терапии было изучено. И были взяты данные из 144 исследований, которые изучали заживление язвы более чем у 14 тысяч человек. И была получена высокая достоверная корреляция между заживлением язвы и степенью, а также продолжительностью подавления кислотной продукции.
Очевидно, что самые мощные антикислотные препараты, ингибиторы протонной помпы, конечно, работают лучше всего, но я должна сказать, что в то время, когда было выполнено исследование, конечно, не было современных ингибиторов протонной помпы – это рабепразола, это эзомепразола. Это препараты, молекулы которых обладают определенными достоинствами метаболизма, которые выделяют рабепразол, эзомепразол среди более старых ингибиторов протонной помпы. Здесь, конечно, уместно сказать, что в настоящее время мы имеем эти препараты и компании КРКА на нашем фармацевтическом рынке: рабепразол под названием зульбекс, эзомепразол под названием эманера. Более того, это препараты, которые имеют доказанную биоэквивалентность при сравнении с оригинальными препаратами.
Как я уже сказала, когда формировалась работа по представлению язвенной болезни как кислотозависимому заболеванию, эти препараты еще широко не были использованы в медицине. И, наверное, это правильно, потому что в тот момент произошла смена парадигмы язвенной болезни, и мы стали говорить о том, что не просто «Нет кислоты – нет язвы», а нет пилорического хеликобактера – нет язвенной болезни.
Итак, пилорический хеликобактер вызывает хронический активный гастрит слизистой оболочки желудка, он потенцирует факторы агрессии слизистой оболочки и снижает факторы защиты слизистой оболочки, и у ряда лиц, генетически предрасположенных, безусловно, приводит к формированию язвенного дефекта.
Нет смысла долго говорить о том, что эрадикация пилорического хеликобактера действительно означает длительную ремиссию язвенной болезни. Это доказано в многочисленных исследованиях, но я позволю себе привести в пример вот эту работу, где наблюдали в течение 48 месяцев 5 тысяч больных после успешной эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. И посмотрите, пожалуйста, соответственно, как низко по частоте рецидивировала и язва желудка, и язва 12-перстной кишки после эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. В основном все рецидивы были обусловлены приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. По сути дела две трети из 3% рецидивов пришлись на пациентов, которые принимали нестероидные противовоспалительные препараты. И понятно, что для рецидивов язвенной болезни имели значение не только прием нестероидных противовоспалительных средств, но и такие нежелательные факторы – это курение и алкоголь.
Можно ли говорить о том, что если мы проводим эрадикацию пилорического хеликобактера, то в дальнейшем нет необходимости при язвенной болезни повторять курс эрадикационной терапии? Речь идет о вопросе, который врачей всегда очень волнует: а собственно наступает ли у пациента потом спонтанное инфицирование вновь пилорическим хеликобактером? Вы знаете, конечно, существуют разные точки зрения на этот вопрос, но мне кажется, что очень доказана точка зрения тех специалистов, которые доказывают, что реинфицирование после успешной эрадикации у взрослых людей практически не происходит.
Посмотрите, вероятность сохранения H.pylori негативного статуса в первый год наблюдения, а это 1000 пациентов – 5 лет наблюдения с ежегодным контролем после успешной эрадикации пилорического хеликобактера. Итак, вероятность сохранения H.pylori негативного статуса в первый год наблюдения 95%, в пятый год наблюдения – 91%. Причем, наибольший риск выявить вновь инфекцию пилорического хеликобактера после лечения именно в первый год наблюдения. И авторы говорят о том, что по сути дела эти случаи вообще не нужно трактовать как повторное инфицирование пилорическим хеликобактером, здесь нужно говорить о неудаче курса эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера.
Соответственно, добились ли мы стопроцентного успеха в ведении пациента с язвенной болезнью, воздействуя на инфекцию пилорического хеликобактера? Вы знаете, наверное, все-таки есть сложные случаи, и когда мы пытаемся выяснить причину, например, повторного рецидивирования язвенной болезни у пациента на успешном лечении ингибиторами протонной помпы, самыми мощными антикислотными препаратами, после эрадикации инфекции пилорического хеликобактера мы очень часто сталкиваемся с таким тяжелым предрасполагающим фактором как наследственная предрасположенность к язвенной болезни. Она была известна очень-очень давно. Известно, что ближайшие родственники пациента с язвенной болезнью имеют риск развития этого заболевания в три раза выше, чем в среднем в популяции. 20-50% язвенников имеют семейный анамнез язвенной болезни, особенно это касается язвенной болезни 12-перстной кишки.
Что наследуется? Безусловно, наследственно обусловленное увеличение массы обкладочных клеток, их чувствительность к гастрину, уровень секреции пепсиногена-1 и, соответственно, какие-то дефекты защиты слизистой оболочки, например, дефицит фукомукопротеидов слизи. И, безусловно, давным-давно описана ассоциация язвенной болезни с нулевой группой крови и положительным резус-фактором.
Действительно, посмотрите, вот пациентка, которая на фоне двукратного приема ингибитора протонной помпы омепразола проводит рН-метрическое исследование, и мы видим у нее по сути дела ночной кислотный прорыв. У нее в желудке кислотность в ночные часы на протяжении нескольких часов, по сути дела это 4,5-5 часов, опускается ниже четырех. Значит, эта пациентка каким-то образом ускользает из-под нашего антикислотного контроля.
Более того, у этой пациентки год назад состоялась успешная эрадикация инфекции пилорического хеликобактера, правда тогда мы использовали схему эрадикации с езомепразолом и поддерживающее лечение езомепразолом. И где-то в течение года она чувствовала себя хорошо, и у нее не было рецидива язвенной болезни, и вдруг опять сформировалась длительно не рубцующаяся язва желудка.
Посмотрите, пожалуйста, ее семейный анамнез неблагополучен. Родной брат ее перенес операцию резекции желудка по поводу тяжелой язвенной болезни.
Вот это другой случай, это молодая пациентка с тяжелой язвой 12-перстной кишки. Вот так выглядит эта глубокая большая язва на компьютерной томографии, виден большой желудок, потому что у пациентки безусловно сформировалось и сужение 12-перстной кишки, особенно вот в положении на боку виден расширенный большой желудок. В кружок обведен язвенный кратер.
У этой пациентки в детском возрасте было проведено несколько попыток эрадикационной терапии и вероятно, одна из них была успешной, а язвенная болезнь у нее рецидивирует, и у нее имеет место вот такое вот агрессивное течение заболевания. И если говорить о наследственной предрасположенности, то вот как выглядит ее генеалогическое древо: получается, что со стороны матери и дед, и бабка пациентки страдали язвенной болезнью, и отец пациентки страдает язвенной болезнью 12-перстной кишки.
Можно ли как-то связать наследственную предрасположенность к язвенной болезни с особыми штаммами пилорического хеликобактера? Вы знаете, такие попытки предпринимались. Например, это работа 96 года, 8 членов семьи с язвенной болезнью, то есть это, безусловно, семья с наследственной предрасположенностью к язвенной болезни, и у всех выявлен токсин и позитивный пилорический хеликобактер. Но, конечно, мы понимаем, что сама предрасположенность к язвенной болезни, безусловно, связана и с генетическими особенностями самих пациентов.
И первая такая работа чувствительности пациентов к воздействию инфекции пилорического хеликобактера основана на определении генетического полиморфизма интерлейкина-1В и рецепторов к этому интерлейкину. И вроде бы была такая даже надежда, эйфория о том, что если мы изучим вот эти генетические предпосылки человека, то мы можем предсказывать, четко прогнозировать, как у них будет развиваться хронический хеликобактерный гастрит: у кого будет язвенная болезнь, у кого может быть рак желудка. Но оказывается, что все не так просто. Во-первых, данные по ассоциации определенных генетических вариантов интерлейкина-2, 4, 6, 8, 1В на западе и на востоке, то есть в европейской и азиатской популяции совершенно не коррелирует друг с другом. То есть если, например, в европейской популяции показана ассоциация, например, с раком желудка, то совершенно не значит, что в азиатской популяции будет прослеживаться такая же ассоциация, как и у европейцев.
Очень интересно говорить о том, что, оказывается, предрасположенность к развитию НПВС-индуцированных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной также имеет генетическое предрасположение. И здесь мы говорим не только о генетическом полиморфизме интерлейкина, но мы говорим о генетическом полиморфизме цикла оксигеназы-1. И, оказывается, есть уже 9 описанных однонуклеотидных изменений. И при некоторых таких генетических вариантах синтез простагландинов у лиц страдает и, соответственно, прием нестероидных противовоспалительных препаратов у этих пациентов оказывается весьма и весьма неблагоприятный. И именно у этих лиц может развиться НПВС-гастропатия.
Соответственно, как я уже сказала, конечно, без провоспалительных цитокинов не обошлось, и когда мы говорим о предрасположенности пациентов к нежелательным реакциям от нестероидных противовоспалительных препаратов в виде поражения слизистой оболочки желудка, действительно доказано, что полиморфизм интерлейкина-1В и туморнекротизирующего фактора альфа действительно связаны с нежелательными эффектами нестероидных противовоспалительных средств равно как и определенные аллельные варианты цитохрома 2C9, который, как вы знаете, четко связан с метаболизмом лекарственных препаратов.
Мне очень приятно представить работу сотрудников: Игоря Вениаминовича Маева в содружестве с научно-производственной компанией «Литех». Эта работа, которая очень четко показала, что генетически детерминированное изменение продукции интерлейкина-1бетта оказывает влияние на эффективность эрадикации пилорического хеликобактера. Наличие провоспалительного Т-аллеля повышает вероятность успешности эрадикационной терапии. То есть провоспалительный Т-аллель с одной стороны приводит к более выраженному агрессивному течению гастрита, а с другой стороны на этом фоне схемы, основанные на стандартных ингибиторах протонной помпы, показывают более высокую эффективность.
И в этом плане, наверное, нужно опять вспомнить более современные ингибиторы протонной помпы – это езомепразол, являющийся моноизомером оптическим омепразола, обладающий достоинствами метаболизма и ускользающий от генетических особенностей цитохрома Р450. Неважно при назначении езомепразола, каков генетически обусловленный метаболизм ингибиторов протонной помпы в печени.
Вы видите, что по данным этого очень известного мета-анализа езомепразол, оказывается, дает лучший результат по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом в схемах эрадикационной терапии. То есть есть некоторый плюс к проценту эрадикации, если мы назначаем современные ингибиторы протонной помпы, это езомепразол.
На следующем слайде данные мета-анализа, которые говорят о дополнительном проценте эрадикации, который обеспечивает рабепразол, как основа схемы эрадикационной терапии. Опять же напомню, что эти препараты, соответственно, рабепразол, эзомепразол, не только гарантируют высокую кислотную продукцию, но и не зависят от генетического полиморфизма цитохрома 2C19. И, соответственно, у всех пациентов мы вправе прогнозировать хороший эффект в отношении проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера.
Итак, давно было известно, что язвенная болезнь, наверное, базируется на трех китах: кислотности, наследственности и пилорическом хеликобактере. Очень давно мы знали, что некоторые лица с нулевой группой крови чаще страдают язвенной болезнью. Но теперь пришло новое время – время современных технологий, это полное геномное ассоциативное исследование при язвенной болезни, то есть изучали весь геном каждого из 7 тысяч больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, сравнивали с полным геномом контрольной группы, а это 25 тысяч лиц без язвенной болезни, и выделили два локуса, которые отвечают за генетическую предрасположенность к язвенной болезни.
Один локус оказался нам знакомым – это система группы АВ0, а другой локус очень интересный – соответственно, антиген стволовых клеток простаты. Значит, наши научные изыскания еще не окончены, и я думаю, что в изучении язвенной болезни нас ждут еще интересные сюрпризы.