Стенограмма лекции
XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 22:43
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
- Сейчас мы будем обсуждать очень интересную тематику функциональных расстройств ЖКТ, патофизиологических основ нарушения моторики. Я с большим удовлетворением, с большой радостью предоставляю слово следующему лектору – профессору Осипенко Марине Федоровне из Новосибирска, нашему большому другу, члену Оргкомитета Интернет Сессии.
Марина Федоровна, думаю, весь Новосибирск припал к экранам и смотрит сейчас на вас!
Марина Федоровна Осипенко, профессор:
- Добрый день, уважаемые коллеги! Тема моего сообщения: «Патофизиологические основы нарушений моторики желудочно-кишечного тракта. Механизмы их восстановления».
Безусловно, вопрос очень непростой и занимающий существенное место, когда мы говорим о заболеваниях ЖКТ. В ряде ситуаций двигательные нарушения играют ведущую в развитии таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ахалазия пищевода, ряд функциональных заболеваний.
В ряде случаев моторные нарушения сопровождают органические заболевания. В этом случае помимо коррекции собственно заболеваний в ряде ситуаций мы вынуждены корректировать те двигательные нарушения, которые сопровождают эту патологию.
В целом ряде ситуаций мы сталкиваемся с заболеваниями не желудочно-кишечного тракта, но при них возникают моторные и двигательные разнообразные нарушения. Мы с вами прекрасно знаем, что речь идет о целом ряде эндокринных заболеваний (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы). Кроме того, это заболевания неврологические (паркинсонизм, амилоидоз и некоторые другие).
Если говорить о механизмах, с помощью которых осуществляется очень сложная, в той или иной степени скоординированная (в идеале – именно скоординированная) деятельность ЖКТ, то нельзя не говорить об энтеральной нервной системе. Она локализуется в стенке пищеварительной трубки от пищевода до анального канала. Состоит как минимум из десяти миллиардов нейронов, представленных Ауэрбаховским и Мейснеровским сплетением.
02:20
Регуляция энтеральной нервной системы осуществляется на центральном, сегментарном уровне и непосредственно на местном (имеющим отношение к самой пищеварительной трубке).
Энтеральная нервная система, помимо того, что в ее состав входит не менее 30-ти разновидностей самых разнообразных нейронов, помимо моторной функции принимает участие и в эндокринной регуляции, регуляции микроциркуляции ЖКТ, иммунных и воспалительных процессах.
Понятно, что конечным местом приложения энтеральной нервной системы и реализацией моторно-двигательной активности является гладкомышечная клетка. Она имеет колоссальный, очень разнообразный рецепторный аппарат. Она взаимодействует или на нее оказывает влияние огромное количество различных нейронов и нейротрансмиттеров, часть из которых действует непосредственно на саму гладкомышечную клетку, другая часть опосредует свое влияние через нервную систему.
Вот основные медиаторы энтеральной нервной системы. Это ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин, оксид азота, энкефалины. Это только наиболее известные и хорошо изученные.
На сегодняшний день понятно, что медиаторами ЭНС являются, по меньшей мере, не менее 25-ти различных вариантов нейротрансмиттеров.
Что касается стимулирующих, помимо ЭНС, факторов, влияющих, оказывающих влияние на моторику ЖКТ, то в их состав входят и непосредственно сами продукты питания и продукты их метаболизма. Кроме того, большое количество самых разнообразных гормональных субстанций, в том числе и тех субстанций, которые вырабатываются непосредственно самим ЖКТ.
Здесь задействовано большое количество разнообразных рефлекторных взаимоотношений между различными отделами ЖКТ. Безусловно, парасимпатическая иннервация. Это один из наиболее изученных и давно понятных механизмов, обеспечивающих стимулирующее влияние на моторику ЖКТ.
В отношении торможения это снова биологически активные компоненты, гормональная составляющая, рефлекторные взаимоотношения между органами, симпатическая иннервация.
04:42
Очень коротко несколько слов, касающихся проблем, связанных с гормональными компонентами и гормонами ЖКТ. Здесь нужно иметь в виду, что ряд из них оказывает стимулирующее влияние на один орган или отдел ЖКТ, в то время как на другой он может оказывать противоположное действие. Взаимоотношения между ними достаточно сложные.
Следующим разделом или следующим механизмом, который принимает участие в формировании моторной или двигательной деятельности ЖКТ, являются интерстициальные клетки Кахаля. Они были описаны достаточно давно – в 1891-м году. Снизу приведен рисунок Кахаля после того, как он их смог верифицировать, обнаружить и описать.
До сих пор активно изучается механизм их действия, их функции. На сегодняшний день понятно, что, вероятнее всего, они являются водителями устойчивого ритма различных отделов ЖКТ. Любопытным фактом является следующее. Например, в том случае, если осуществляется резекция части желудка, интерстициальные клетки Кахаля, которые расположены в других, сохраненных, отделах, берут на себя функции водителей ритма.
Помимо того, что они непосредственно сами генерируют медленные волны в гладких мышцах, они выполняют, вероятно, роль интермедиаторов нейромышечной трансмиссии (передачи импульсов с нервной ткани на гладкомышечные клетки).
Совокупность всех вышеперечисленных моментов, а вполне возможно и тех, которые мы, может быть, на сегодняшний день недостаточно хорошо знаем, обеспечивает моторику желудка. Когда имеются волны разных типов, один из них обеспечивает смешивание пищи с желудочным соком, носит перистальтический характер, определяет тонус желудка. Другие волны обеспечивают пропульсивный характер и касаются в основном или имеют отношение к пилорическому отделу желудка.
Кроме того, сокращения желудка, с одной стороны, обеспечивают фазовую деятельность. С другой стороны, тоническую деятельность желудка.
07:08
Если же говорить о кишечнике, то не говорить о мигрирующем и электрическом комплексе было бы не совсем правильно. Он, безусловно, играет тоже важную роль, но уже в большей степени имея отношение к более дистально расположенным отделам ЖКТ, нежели желудок.
Впервые мигрирующий комплекс, вернее, даже не он, а циклическая моторная межпищеварительная активность была описана русским физиологом Василием Николаевичем Болдыревым в 1911-м году. Затем в 1969-м году в экспериментах было описано распространение электромиографического сигнала в дистальном направлении. Появился термин «мигрирующий миоэлектрический комплекс», который на сегодняшний день активно изучается.
Совершенно понятно, что под ним на сегодняшний день понимают высокоамплитудные потенциалы, которые возникают в двенадцатиперстной кишке и распространяются дистально по толстой и тонкой кишке. Причем когда один комплекс достигает подвздошной кишки, другой в это время вновь возбуждается или возникает в двенадцатиперстной кишке.
Функциональное значение фаз моторного мигрирующего комплекса заключается в том, что меняется секреторная и двигательная активность соответствующего отдела ЖКТ. Причем как минимум описано три фазы. В первую фазу отсутствует активность. Это соответствует состоянию секреторного и двигательного покоя. Во вторую фазу происходит активное перемешивание химуса с пищеварительными соками. Возникает нерегулярная активность, сегментирующие и маятникообразные движения.
Третья фаза – это фаза регулярной активности, которая представлена пропульсивной перистальтикой, во время которой происходит активная эвакуация кишечного содержимого.
Помимо вышеперечисленного значение данного комплекса, возможно, в поддержании клеточного метаболизма, для обеспечения эндогенного питания, для очищения эпителия, поддержания микрофлоры.
Безусловно, данный комплекс тесно взаимосвязан и представляет, наиболее вероятно, часть существующей энтеральной нервной системы, которая, помимо того, что регулирует моторику, принимает и активное участие в формировании висцеральной чувствительности ЖКТ.
В целом если говорить о нарушении моторики ЖКТ, то основными причинами являются повреждение нейронов и ганглиев вследствие либо уменьшения их количества, либо вследствие дегенеративных изменений, либо вследствие функциональной недостаточности. Другой причиной может быть повреждение гладкой мускулатуры. Далее это могут быть повреждения интерстициальных клеток Кахаля.
10:08
Нарушения моторики носят самый разнообразный характер и могут описываться самыми разнообразными терминами. Среди активно изучаемых идиопатических нейропатий мы должны с вами помнить об ахалазии, вероятными этиологическими факторами которой является иммуноопосредованное воспаление либо генетические факторы, либо нейротропные вирусы. Они вызывают дефект ингибирующей иннервации.
Это гастропарез, который может также носить первичный или вторичный характер. Вторичный вследствие сахарного диабета, паранеопластических проявлений, дегенеративной нейропатии.
Врожденный гипертрофический пилорический стеноз, который в основном возникает в детском возрасте и связан с селективным повреждением нейронов.
Это может быть хроническая идиопатическая интестинальная псевдообструкция вследствие дегенеративной и воспалительной нейропатии. Запор, хорошо нам известный, вследствие замедленного транзита, в основе которого лежит ухудшение нейротрансмиссии.
Пожалуй, наиболее хорошо изученная патологическая ситуация – болезнь Гиршпрунга, которая представляет собой или является врожденным дефектом нейронов. Она возникает вследствие целого ряда генетических факторов, часть из которых на сегодняшний день достаточно неплохо верифицирована.
Как я уже говорила, регуляция двигательной функции и уровни возникновения симптомов самые разнообразные. Несмотря на то, что мы, казалось бы, достаточно неплохо на сегодняшний день понимаем патофизиологические механизмы, с такой точностью воздействовать на них на сегодняшний день пока не удается.
Если говорить о препаратах, которые используются в лечении расстройств моторики, то это препараты, которые регулируют центральные механизмы, регулирующие механизмы (антидепрессанты и анксиолитики).
Далее это большая группа препаратов, которые оказывают влияние непосредственно либо на гладкую мышцу, тем самым вызывая чаще всего ее релаксацию, либо более сложно влияют на механизмы моторики (группа прокинетиков). Здесь представлен большой класс рецепторных препаратов, через или, влияя на которые, прокинетики реализуют свое влияние на моторику ЖКТ.
Часть из них обладает, кроме того, и функциональной способностью к висцеральной анальгезии. Кроме того, целый ряд самых разнообразных препаратов, начиная от пребиотиков, заканчивая слабительными различных классов, по существу тоже вмешивается в вопросы моторики.
12:49
Здесь приведены наиболее изученные группы препаратов, которые мы используем для регуляции моторной функции ЖКТ. Это блокаторы ацетилхолинэстеразы, которые посредством активации холинергического звена усиливают моторику. Это агонисты мотилина (гастроинтестинального пептида, также оказывающего стимулирующее влияние на ЖКТ). Это агонисты серотониновых 4-го типа рецепторов.
Препаратов достаточно много. Часть из них уже ушло с рынка. Часть, мы надеемся, появится на нашем отечественном рынке – тоже, оказывающих стимулирующее влияние на моторику.
Пожалуй, самый большой класс препаратов, которые представлены в России на рынке, это блокаторы допаминэргических рецепторов. Они усиливают моторику путем снятия тормозного влияния допамина.
Практически не пользуемся мы селективными блокаторами ?-адренорецепторов. Мало препаратов, которые обладают блокирующим эффектом на синтез оксида азота. Неселективные агонисты опиатных рецепторов, из которых мы до недавнего времени в основном пользовались лоперамидом. Сейчас на рынке появился тримебутин, оказывающий моделирующее влияние на моторику.
14:12
На слайде представлен разный рецепторный аппарат, расположенный и на уровне нервного сплетения, и на уровне гладких мышц ЖКТ. Влияя на него, мы можем влиять на моторику ЖКТ. Безусловно, мы не должны забывать и о группе спазмолитических препаратов, которые, влияя непосредственно на гладкую мышцу, снимая спазмы, влияют на ряд нарушений моторики.
В одном из последних обзоров 2010-го года перечисляются те препараты, которые только появляются на рынке или которые еще проходят разные фазы клинических испытаний. Вы видите, что механизм их действия крайне разнообразный. Начиная с антагонистического влияния на некоторые гормональные (в частности на холецистокинин), заканчивая препаратами, влияющими на хлорные каналы.
Если мы с вами посмотрим на еще одну классификацию тех прокинетиков, которые мы наиболее широко используем в практике, то мы видим, что в основном это допаминергические рецепторы, серотонинергические рецепторы 4-го типа, мотилин.
В основном большая часть препаратов, которые на рынке на сегодняшний день на рынке имеется и широко используется – это препараты, влияющие большей частью на верхние отделы ЖКТ.
Но, еще раз посмотрев на тот слайд, который мы с вами смотрели несколько мгновений назад, обращает на себя внимание, что большая часть тех препаратов, которые используют, весьма однозначно влияют на моторику, в основном оказывая усиливающее или стимулирующее влияние, реже ослабляющее.
Пожалуй, нельзя не заметить, что особое место в их ряду занимают препараты, относящиеся к группе неселективных агонистов опиатных рецепторов. Единственным из них, по существу, является тримебутин. Он оказывает модулирующее действие на моторику.
Нужно сказать, что когда мы говорим об опиатных рецепторах, нужно помнить, что опиатные рецепторы, как минимум, представлены тремя вариантами. Это µ, дельта и каппа. Они представляют собой энкефалинергическую систему – одну из составляющих энтеральной нервной системы, плотно с ней взаимодействующую. Опиатные рецепторы расположены на всем протяжении ЖКТ, и на гладких мышцах, и на различных типах нейронов энтеральной нервной системы.
16:49
Работают они разнонаправлено. Часть из них замедляет моторику и вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Другие стимулируют ее и вызывают сокращение гладкомышечных клеток. Кроме того, энкефалинергическая система (на сегодняшний день это понятно) играет существенную роль в формировании болевой чувствительности.
Влияя на опиатные рецепторы и тем самым вмешиваясь в энкефалинергическую систему, мы с вами можем влиять на висцеральную чувствительность на всем протяжении ЖКТ.
Единственным препаратом, на сегодняшний день присутствующим на рынке, является тримебутин. Он был синтезирован в 1969-м году. Препарат достаточно быстро всасывается из ЖКТ при пероральном использовании. В незначительной степени проникает через плацентарный барьер.
Его активным метаболитом является нортримебутин. Это очень важно понимать, потому что большое количество экспериментальных исследований проводилось как раз с этим активным метаболитом тримебутина.
Механизм действия препарата, несмотря на то, что он существует уже 50 лет на рынке, активно изучался и продолжает изучаться. Эффект препарата связан с его спазмолитическим эффектом, воздействием на опиоидные рецепторы и тем самым на энкефалинергическую систему, непосредственным влиянием на миграционный моторный комплекс и на висцеральную афферентную иннервацию.
Все это обеспечивает, что очень хорошо продемонстрировано в экспериментах, купирование боли, нормализацию моторики различных отделов ЖКТ, снижение висцеральной чувствительности, уменьшение процессов слизеобразования.
Спазмолитический эффект препарата был описан в эксперименте одним из первых. Он связан с блокированием натриевых каналов, приводящим к блокированию мобилизации кальция. Это прямой спазмолитический эффект. Кроме того, в экспериментах было показано, что через влияние на дорзальные ганглии он снижает висцеральную чувствительность.
В эксперименте на крысах продемонстрировано прямое влияние на рецепторы Мейснеровского и Ауэрбаховского сплетения (на энтеральную нервную систему). В различных экспериментах продемонстрировано влияние или уменьшение висцеральной гиперчувствительности.
19:16
Тримебутин стимулирующе влияет на третью фазу миграционного моторного комплекса, влияя, прежде всего, на опиоидные рецепторы, оказывающие или действующие разнонаправлено. Это приводит к улучшению пропульсивной перистальтики ЖКТ.
Любопытные экспериментальные работы сравнительно недавно были проведены. Был продемонстрирован эффект тримебутина на сократимость гладкой мускулатуры на модели постинфекционной СРК. Купировалась мышечная гиперреактивность.
Был показан его эффект на MNDA болевые рецепторы, с чем связывают эффект локальной анестезии при его использовании. Либо через энтеральную нервную систему, либо каким-то иным образом при его использовании существенно менялся уровень гастроинтестинальных гормонов.
Наряду с другими препаратами, которые влияют на опиоидные рецепторы (наряду с ними), тримебутин ингибирует стресс-индуцированную диарею. В экспериментах, где была проведена массивная резекция тонкой кишки, его использование уменьшало выраженность диареи и мальабсорбции.
Еще одним очень важным интересным моментом являлось то, что использование препарата при экспериментальной дисфункции сфинктера Одди наряду с другими препаратами продемонстрировало его разнонаправленный эффект на сфинктер Одди. В одних дозах он стимулировал сокращение, в других ингибировал.
Целый ряд других исследуемых в этой работе препаратов либо не показали влияния на сфинктер Одди (например, тегасерод), либо продемонстрировали однонаправленное действие (расслабление либо спазм, сокращение).
Это очень интересная работа, выполненная на собаках (проведенная холецистэктомия), продемонстрировала увеличение частоты дуоденогастрального рефлюкса. Единственным препаратом, который смог купировать дуоденогастральный рефлюкс у собак после холецистэктомии, также являлся тримебутин.
На основе довольно большого перечня экспериментальных работ, которые проводились раньше и активно проводились в последние 10 лет, было показано, что тримебутин является универсальным регулятором моторики висцеральной гиперчувствительности. Он оказывал спазмолитическое, прокинетическое действие, реализуя его через влияние на опиоидные рецепторы (энтеральную нервную систему). Непосредственно блокировал натрий- и кальциевые каналы. Влиял на третью фазу моторного мигрирующего комплекса. Являлся антагонистом болевых рецепторов.
Важным моментом данного препарата являлось то, что он действует на всем протяжении ЖКТ, включая билиарную систему.
Существует большая экспериментальная база, демонстрирующая возможности применения данного препарата и обоснования его использования в различных клинических ситуациях, о чем будет сообщено в следующих докладах моих коллег.
Спасибо за внимание.
Оксана Драпкина: Спасибо большое, Марина Федоровна, за интереснейшее выступление. Теперь ждем вопросов.